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登记号:

粤科成登(2)字【2016】0177

登记日期:

2013.11.21

成果名称:

加味当归芍药散对AD模型脑内MAPK信号通路的影响

完成单位:

广州市中医医院 广州市第一人民医院 广州中医药大学

研究人员:

刘孟渊、陈志雄、杜 洪、肖柳英、谢玲玲、 徐 雯、庆 方、刘广南、韩 超

研究时间:

2004.10 至2010.08

成果评价单位:

广东省自然科学基金委员会

成果评价日期:

2016.10.27

成果应用行业:

卫生和社会工作

高新科技领域:

学科分类:

    

简介:

本成果课题来源于广东省自然科学基金项目《加味当归芍药散对AD模型脑内MAPK信 号通路的影响》(编号04000910)。 MAPK信号通路广泛参与了AD的发生发展过程并发挥重要作用。如能在信号通路水平阻断和调控MAPK的表达和活性,则有可能对AD多方面的病理机制(特别是炎症机制)起对抗作用,这将成为干预AD病理进程的新的有效途径。基于此,本项目研究了MAPK信号通路在AD脑内特征性病理变化形成过程中的作用以及加味当归芍药散(及其主要活性成分白芍总苷)对其干预作用。 本项目用聚集态Aβ淀粉样蛋白(Aβ42)定位注射于大脑海马诱导大鼠AD模型;观察了加味当归芍药散及白芍总苷对该模型大鼠学习记忆能力的影响;同时用多种组织化学染色法以及病理图像分析法观察了模型大鼠脑内Aβ沉积所致炎症反应等病理变化及其所致磷酸化MAPK信号分子和磷酸化tau蛋白表达的变化、以及加味当归芍药散及白芍总苷的干预作用。所取得的成果及其创新性简述如下: 1、本项目取得的主要研究成果 (1) 证明Aβ沉积诱导脑内海马组织炎症反应以及炎症反应导致老年斑样结构形成、神经元细胞丧失是AD的核心病理反应;小胶质细胞的过度激活是Aβ沉积诱导的海马局部炎症反应的主要机制;同时证明炎症诱导的p38MAPK和JNK信号通路磷酸化激活和tau蛋白过度磷酸化等炎症相关机制是AD的核心病理机制。 (2) 发现p38MAPK和JNK信号通路的激活与AD病理过程中的炎症机制及tau蛋白的过度磷酸化密切相关,可能是二者之间的桥梁,表明p38MAPK和JNK信号通路在AD的特征性病理变化中发挥重要调控作用,通过调控p38MAPK和JNK信号通路的激活可抑制Aβ沉积所诱导的脑内炎症反应和炎症细胞因子过表达以及tau蛋白过度磷酸化,从而抑制AD脑内两大病理学特征SP和PHF/NFT的形成,抑制AD的病理进程。 (3) 证明加味当归芍药散及白芍总苷通过抑制小胶质细胞的过度激活及炎症因子的过表达从而抑制炎症反应、以及通过抑制炎症诱导的p38MAPK和JNK信号通路激活,抑制其下游生物学效应,比如炎症细胞因子过表达和tau蛋白过度磷酸化,从而抑制慢性炎症和老年斑以及PHF/NFT的形成,进而抑制AD的病理进程,即从干预p38MAPK和JNK信号通路激活及tau蛋白过度磷酸化等炎症相关机制的角度进一步阐明加味当归芍药散及白芍总苷拮抗AD的药效作用机制。 (4) 基于本研究发现白芍总苷具有与加味当归芍药散相同的拮抗AD模型的药理药效作用,而白芍总苷的主要组成成分芍药苷与当归芍药散的活性成分芍药苷相互重叠,故提出白芍总苷可能是加味当归芍药散的主要活性成分。 2、本项目成果的创新性 (1) 证明脑内Aβ沉积诱发的炎症反应是AD核心病理反应,炎症诱导的p38MAPK和JNK信号通路磷酸化激活和tau蛋白过度磷酸化等炎症相关机制是AD病理发展过程中的核心病理机制,为AD的抗炎治疗策略提供新的理论依据和实验依据;同时证实IL-1β在AD脑内炎症反应中的始动和关键作用。 (2) 率先证明p38MAPK和JNK信号通路的激活与AD病理过程中的炎症反应密切相关,其可能既是AD脑内炎症反应的诱导机制,也是炎症反应激活的结果,从而使炎症反应的正反馈环路不断扩大,导致AD脑内慢性炎症的持续存在。 (3) 率先证明脑内炎症反应可诱导tau蛋白过度磷酸化,其机制可能与IL-1β表达增加引起p38MAPK、JNK的激活有关。 (4) 阐明p38-MAPK和JNK信号通路在AD的特征性病理变化中发挥重要调控作用,通过调控p38MAPK、JNK信号转导通路的激活可抑制Aβ沉积所诱导的炎症反应和炎症因子的表达以及tau蛋白的过度磷酸化,从而抑制AD的两大病理学特征SP和PHF/NFT的形成,因而p38MAPK、JNK信号转导通路可望成为AD治疗药物研发的重要靶点。本研究成果不仅完善了Aβ沉积导致AD脑内特征性病理变化的分子机制,并为AD治疗药物的研发提供新的靶点。 (5) 率先从干预p38MAPK和JNK信号通路激活及tau蛋白过度磷酸化等炎症相关机制的角度进一步阐明加味当归芍药散及白芍总苷拮抗AD的药效作用机制,为二药进一步应用于AD的临床治疗提供理论依据和实验依据,具有较高的理论意义和临床应用价值;亦为治疗AD的中药研发提供新的靶点及方法学依据,具有示范作用。 (6)基于本研究成果,率先提出白芍总苷可能是加味当归芍药散的主要活性成分,并创新性地提出白芍总苷可应用于阿尔茨海默型老年性痴呆(AD)的临床治疗。 加味当归芍药散及白芍总苷若推广应用于AD的临床治疗,将具有广阔的应用前景,并将产生良好的社会效益好经济效益。 3、本人参与完成的科研成果《滋阴降火清胃法治疗特发性中枢性性早熟的临床观察及其作用机理研究》2013年获广东省科技奖三等奖(排名第二,为主要完成人)。

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